Siffror och matematik är en del av vår vardag, men i en värld av dödssiffror, kriminella genier och procentuträkningar på hur många av förbrytarna som kommer att begå brott igen, spelar siffrorna en särskilt viktig roll. Sådan ser världen ut i NUMB3RS. FBI-agent Don Eppes rekryterar sin bror, den matematiskt begåvade Charlie, för att hjälpa FBI med en lång rad svårlösta brott i Los Angeles. De utreder på så sätt de mest häpnadsväckande fall från två väldigt olika perspektiv.
